GLP-1（胰高血糖素樣肽1）和GIP（葡萄糖依賴性促胰島素肽）都是人腸道黏膜分泌的一種腸促胰素多肽，分別由近端腸道K細(xì)胞和遠(yuǎn)端腸道L細(xì)胞產(chǎn)生。前者可以與胰島β細(xì)胞上的GLP-1R受體結(jié)合并刺激胰島素分泌，產(chǎn)生降低血糖的作用，還可以減少食物攝取和延緩胃排空，控制體重；后者與GIPR受體結(jié)合后具有調(diào)節(jié)能量代謝、抑制胃酸和胃蛋白酶分泌、刺激胰島素釋放、抑制胃的蠕動(dòng)和排空等功能，可補(bǔ)充 GLP-1R受體作用，現(xiàn)有研究表明GIP的主要作用為：

1. 刺激胰島素分泌；

2. 作用于大腦，增加神經(jīng)肽分泌，降低大腦活躍度；

3. 改變能量代謝，減少肌肉和肝臟中的脂肪氧化分解；

4. 促進(jìn)葡萄糖進(jìn)入脂肪細(xì)胞并轉(zhuǎn)化為脂肪，促進(jìn)脂肪細(xì)胞餐后炎癥反應(yīng)，降低血糖水平。

盡管GIP通過(guò)促進(jìn)胰島素分泌和調(diào)節(jié)促胰高血糖素分泌來(lái)調(diào)節(jié)血糖的作用已經(jīng)被廣泛證實(shí)，但研究人員對(duì)于開(kāi)發(fā)GIPR激動(dòng)劑還是拮抗劑治療糖尿病和肥胖一直存在爭(zhēng)議。然而，隨著近幾年來(lái)tirzepatide（一種禮來(lái)開(kāi)發(fā)的GIPR和GLP-1R雙重激動(dòng)劑）臨床數(shù)據(jù)公布和作用機(jī)制研究的深入，表明GIP可通過(guò)激活胰島α細(xì)胞中GIPR來(lái)調(diào)節(jié)胰高血糖素分泌，通過(guò)胰島α和β細(xì)胞相互作用誘導(dǎo)更多的胰島素分泌，而不僅僅只是通過(guò)激活胰島β細(xì)胞中的GIPR來(lái)促進(jìn)胰島素分泌。三期臨床數(shù)據(jù)表明，tirzepatide降糖和降低體重效果超過(guò)索馬魯肽，GIPR激動(dòng)劑還通過(guò)降低食物攝入和增加耗能來(lái)減輕體重，與GLP-1受體激動(dòng)劑配合，具有很好的效果，開(kāi)發(fā)用于治療糖尿病、肥胖癥和非酒精性脂肪性肝炎，使GLP1R/GIPR/GCGR雙靶點(diǎn)/三靶點(diǎn)激動(dòng)劑藥物的開(kāi)發(fā)煥發(fā)了生機(jī)。
 

Figure 3. PHASE 2B DATA AT 26 WEEKS

 

GIPR靶點(diǎn)藥物研發(fā)現(xiàn)狀
 

GIPR靶點(diǎn)目前尚無(wú)藥物上市，在研藥物均為GLP-1R/GIPR/GCGR 雙靶點(diǎn)或三靶點(diǎn)激動(dòng)劑，其中大部分為多肽藥物，其余為蛋白藥物，除禮來(lái) tirzepatide已完成三期臨床試驗(yàn)準(zhǔn)備上市外，其余大都處于在臨床前、申請(qǐng)臨床或早期臨床階段。目前能緊跟禮來(lái)步伐的，有勃林格殷格翰的BI 456906 和信達(dá)生物 IBI-362，都處于II期臨床階段，還有東陽(yáng)光藥、恒瑞、華東醫(yī)藥等處于臨床前早期研發(fā)階段。

Table 1. 國(guó)內(nèi)在研GLP-1雙靶點(diǎn)/三靶點(diǎn)新藥

針對(duì)GIPR靶點(diǎn)藥物的開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)放行和研究需求，科佰生物開(kāi)發(fā)了GIPR/CRE-Luc/HEK293細(xì)胞株。部分?jǐn)?shù)據(jù)展示如下：

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GIPR/CRE-Luc/HEK293 CBP71346

Figure 4. Recombinant GIPR/CRE-Luc/HEK293 constitutively expressing GIPR.

Figure 5. GIPR/CRE Reporter - HEK293 Recombinant Cell Line (C37).


藥物靶點(diǎn)模型
 

報(bào)告基因細(xì)胞模型可以很好的反映分子作用機(jī)制，同時(shí)具備更小的變異性和更好的可操作性，已被中檢院及藥企廣泛應(yīng)用于抗體藥物生物活性的檢定，對(duì)于藥物研發(fā)、質(zhì)量控制、批次放行都有重要意義。

科佰生物公司十分重視研發(fā)創(chuàng)新，憑借細(xì)胞功能改造技術(shù)、高精度和靈活的基因編輯工具平臺(tái)，提供包括激酶，GPCR，免疫治療，耐藥等多類疾病靶點(diǎn)的藥物檢測(cè)細(xì)胞模型。目前已覆蓋四百多株現(xiàn)貨細(xì)胞模型，同時(shí)提供高質(zhì)量的Cell-base生物測(cè)活服務(wù)。