大量研究表明，腫瘤可以通過一系列機制創(chuàng)造一個免疫抑制環(huán)境，而清除免疫抑制因子可以增強免疫系統(tǒng)抗癌活性，目前常用的免疫療法大多基于這一原理，而且已經(jīng)取得了不少令人興奮的臨床結(jié)果。迄今為止zui成功的免疫療法莫過于抑制T細胞功能抑制因子，如臨床使用的PD1、CTLA4信號通路抑制劑在黑素瘤及霍奇金氏淋巴瘤等腫瘤治療中均表現(xiàn)出了較好的療效。盡管如此，不少腫瘤對這類免疫治療仍然有耐受，難以控制病情。

腫瘤組織中的免疫抑制環(huán)境不僅由腫瘤細胞產(chǎn)生，還由一系列非腫瘤基質(zhì)細胞尤其是TAM產(chǎn)生，這些TAM與發(fā)揮正常功能的巨噬細胞不同，他們可以通過一系列可溶性抑制因子及膜表面抑制因子抑制效應(yīng)T細胞及自然殺傷（NK）細胞的抗癌活性。

研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了幾個可以將TAM逆轉(zhuǎn)為正常巨噬細胞的因子，但是其中機理并不清楚。近日一項發(fā)表在《自然》雜志的研究中，Keneda等人發(fā)現(xiàn)PI3Kγ是一個可以通過關(guān)閉TAM免疫調(diào)節(jié)活性消除TAM免疫抑制功能的分子開關(guān)。他們發(fā)現(xiàn)PI3Kγ失活的巨噬細胞會高表達主要組織相容性復(fù)合物（MHC）Ⅱ類分子及如白介素12（IL-12）的炎前細胞因子，同時低表達免疫抑制分子IL-10、精氨酸酶等。在一系列腫瘤模型中，抑制TAM的PI3Kγ活性可以激活適應(yīng)性免疫、增強細胞毒性T淋巴細胞的招募及活性，從而顯著抑制癌細胞生長及轉(zhuǎn)移。

作者研究發(fā)現(xiàn)PI3Kγ可通過降低轉(zhuǎn)錄因子NF-κB（促進抗癌免疫）的活性、提高轉(zhuǎn)錄因子C/EBPβ（促進免疫抑制）的活性，達到同時抑制免疫調(diào)節(jié)性炎癥、促進免疫抑制的功能。進一步研究發(fā)現(xiàn)PI3Kγ誘導(dǎo)的免疫抑制功能與PD1的免疫抑制功能無重疊。

這些結(jié)果表明同時使用PI3Kγ抑制劑（靶向TAM）及T細胞免疫檢驗點抑制劑可能可以顯著增強免疫治療療效，在小鼠身上的實驗也驗證了這個猜想。

然而TAM除了導(dǎo)致免疫抑制外，還可以通過一系列其他機制促進腫瘤生長及轉(zhuǎn)移，如誘導(dǎo)腫瘤向間質(zhì)組織的侵襲、向血管中泄露、促進血管生成等，所以還需要進一步分析PI3Kγ除了調(diào)節(jié)了免疫抑制功能之外是否還參與調(diào)節(jié)其他功能。因此該實驗中抑制PI3Kγ產(chǎn)生較好治療效果的具體原因還有待進一步考證。

另一個很重要的問題就是在動物模型中獲得的結(jié)果是否可以轉(zhuǎn)化到臨床。由于臨床研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)PI3Kγ低活性的肺癌、頭頸癌病人生存率更高，因此抑制PI3Kγ可能具有較高的臨床轉(zhuǎn)化價值。同時，藥物研發(fā)一個重要的問題就是在可發(fā)揮療效的劑量下是否會造成較嚴重的毒性。根據(jù)他們前期報道，PI3Kγ似乎在腫瘤信號下才會被激活，在正常組織中活性較低，因此抑制PI3Kγ以靶向TAM應(yīng)該不會對正常巨噬細胞造成影響。

事實上，他們的研究結(jié)果表明PI3Kγ處于信號通路的瓶頸位置，可以整合外部信號以控制免疫調(diào)節(jié)和免疫抑制轉(zhuǎn)換的開關(guān)。如果在病人體內(nèi)PI3Kγ也發(fā)揮這樣的功能，那么毫無疑問PI3Kγ抑制劑與檢驗點抑制劑聯(lián)合使用將比巨噬細胞非特異性抑制劑與檢驗點抑制劑聯(lián)合使用效果更好、副作用更小。